硅谷富豪在“换血”，复旦大学在“换[脑”！

更新时间：2026-01-21 11:56 来源：牛马见闻

“身心相连”有了科学依据

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为(追求逆龄，硅！谷富豪Bryan Johnson曾以换血疗法轰动一时，试图通过输入年轻人的血液来对抗衰老。而今，这股想要“以新换旧”的风，终于吹到了人体最核心的部位——大脑。 当然科学家们不是要直接换个脑袋，长久以来，学界普遍认为，大脑衰老主要是神经元自身消耗的结果；而近年来，越来越多的研究者则将矛头对准了神经元衰老的幕后推手：小胶质细胞的衰老[1]。 那有没有什么好的解决办法？有的朋友有的，复旦大学彭勃团队提出的“小胶质细胞替代疗法MISTER”[2]，通过替换衰老小胶质细胞逆转大脑衰老，并且这一疗法目前已经在临床上取得显著疗效！ 失职的小胶质细胞 小胶质细胞作为大脑中的安保成员，从我们的发育早期起，它们就长期扎根在我们的大脑皮层中，根据大脑皮层各层神经元的特性配备不同数量的安保，日常巡逻监测周围环境，清理细胞代谢垃圾，修建多余的神经突触，帮助大脑维持稳定运行[3]。 图注：不同形态的小胶质细胞 但随着年龄的增长，小胶质细胞也会年老体衰，变得懈怠甚至失控。研究发现，它们是大脑中衰老迹象最明显的细胞[4]，不仅外形上变得臃肿、灵敏的触角也出现收缩断裂，而且还出现吞噬能力下降，清除废物的效率变低等问题，导致大量的垃圾在大脑中堆积。 图注：不同年龄阶段小胶质细胞的形态与生理功能转变[5] 此外，衰老的小胶质细胞也变得十分“易怒”，它们更容易被激活并持续释放炎症信号[1]。在阿尔茨海默病[6]、帕金森病[7]等神经退行性疾病中，甚至成了一个恶性循环：脑内的垃圾（如β淀粉样蛋白）不断刺激这些本就“易怒”的细胞，它们也进一步释放更多的促炎因子来煽风点火，反过来加剧神经元的损伤。 图注：在发育早期，小胶质细胞可以吞噬异常物质，但随后其会向着M2表型转变，释放促炎介质，从而引发炎症级联反应。游离的Tau蛋白逐渐形成的神经纤维缠结与沉积的Aβ蛋白又会反向促进小胶质细胞的激活，最终形成一个正反馈通路。 这有点像是是文火慢炖，大脑长期浸润在低度但持续的慢性炎症的状态中，虽然不疼不痒，但时间一长，这股“火”就会悄无声息地毒害正常的神经元，损伤我们的记忆和思考能力。 面对如此“入骨三分”的伤害，是否还有逆转的可能？对此，科学家们提出了一个解决方法：换个大脑……咳咳，开个玩笑。虽然用不着换整脑，但思路差不多——用全新的小胶质细胞彻底替换老细胞！ 这一世，我重生了！ 如果把衰老的大脑比作一辆老爷车，传统的抗衰手段（如抗氧化[8][9]、改善代谢[10]、促进突触可塑性[11]等等）充其量只是在延缓性能下降，让汽车跑的更顺滑一些，但引擎的老旧核心……仍未发生任何改变。 而这次的小胶质细胞替代疗法MISTER，则是直接将老旧故障的发动机进行拆卸，换上一套全新的高性能引擎，先把大脑里那些已经功能失常的、捣乱的衰老小胶质细胞清除，再系统性地替换为年轻健康的、甚至是经过基因工程强化的新小胶质细胞，让衰老的大脑重焕新生。 这个方案看似简单直接，但在过去却几乎不可能实现。因为正常情况下，小胶质细胞是一个领地意识极强的排外团体，一旦有成员凋亡空出位置，周围的邻居会立刻分裂把它补上，完全不给外来者留任何机会，正因如此，传统的骨髓细胞移植的成功替代率极低（2%）[12]，根本达不到治疗效果。 图注：采用传统的tBMT骨髓细胞移植，仅能实现2%的替代率（图B与图D），且主要局限于杏仁核区域。 而 MISTER疗法的成功，关键在于做到了两件事，彻底打破了这种内部竞争, 将细胞替代率提高到了 80% 甚至 90% 以上： 首先是腾地方，通过药物手段，大规模地清除原有衰老小胶质细胞，在脑内建立一个足够广泛且持续存在的空位，打破原有的细胞铺展与侧向抑制，为新细胞创造出足够的生长空间。 其次是防反扑，仅仅清除原有小胶质细胞还不够，残余的原住民细胞增殖能力极强，会迅速夺回地盘，导致外源细胞再次在竞争中失败。所以还必须通过合适的预处理手段，比如短程的放化疗等，抑制宿主小胶质细胞的再生能力，为新细胞站稳脚跟争取时间窗口。 当满足这两个核心条件后，新替换的年轻细胞就能顺利进入大脑，定居并接管工作，实现真正有效果的小胶质细胞替代。 图注：在正常大脑中，小胶质细胞的增殖和迁移会受到邻近细胞的抑制，当邻近的细胞被清除后，这种侧向抑制会被解除。四种可用于小细胞替代的供体细胞。 三大策略共打组合拳，推进MISTER临床进展 基于上述替换逻辑，科学家们也根据不同的需求，开发出了三种侧重点不同的替代策略，让这一技术从实验室走向了临床。 Mr BMT（基于骨髓移植的小胶质细胞替代）是一个最经典彻底的方案。通过静脉输入健康骨髓细胞，以超过92%的替换率（视网膜和脊髓中甚至接近100%），将大脑中那些衰老的，甚至携带阿尔茨海默病高风险基因（如APOE4）的原驻细胞全面清除，并由充满活力的年轻细胞同步完成接替[12]。 图注：基于骨髓移植的小胶质细胞替代策略的不同实现方式 图注：左侧图中绿色的点代表已成功替换的小胶质细胞，可以看到不管是在脑部还是视网膜或脊髓中，都实现了极高的替代率 相比于骨髓移植，Mr PB 策略则显得更加亲民。只需像普通体检一样抽取外周血，就能提取出用于替换的细胞并重新输注回体内，接替衰老的小胶质细胞。尽管全脑替代率略低（约 80%），但这种低门槛特性，也让它有着相当大的发展潜力——或许未来，我们可以通过简单的血液采集，就能定期清理大脑中被动累积的衰老废物。 如果我们不需要全脑替换，Mr MT 策略则提供了“哪里衰老换哪里”的定向修复方案。这种技术可以绕过全身，直接针对特定脑区（比如掌管记忆的海马体）进行年轻细胞的定植。 并且，这项技术（MISTER）在短短五年内，已经成功从实验室走向了临床。2025 年的首个针对因小胶质细胞功能崩塌导致的致命性脑病—ALSP的临床结果显示显示[13]，相比持续恶化的未治疗组，8 名接受替代疗法的患者，在随后24 个月的随访中，其疾病均无明显进展，MRI 影像学结果显示脑结构稳定，运动和认知功能均无进一步下降。 图注：接受小胶质细胞替代治疗的 ALSP 患者（T6116）图像结果显示皮层或胼胝体萎缩没有加重，白质高信号也更少，表明疾病进展被有效阻止 从替换到升级：当小胶质细胞成为特洛伊木马 MISTER的强大之处，不仅限于可以实现老旧细胞的替换（Mr T），在此基础上，科学家们还能通过基因工程，赋予供体细胞更强大的“功能增强”属性（Mr E）。例如在应对阿尔茨海默病等病理性衰老问题，可以通过增强新细胞中 TREM2 等基因的表达，让它们以超高效率吞噬、降解β淀粉样蛋白，从源头上遏制大脑退化[14][15][16]。 此外，这些经过改造的细胞一旦在脑内成功定植，便能直接绕过血脑屏障的阻碍，在脑组织内部发挥作用。它们能够持续分泌脑源性神经营养因子（BDNF）和胰岛素样生长因子（IGF1）等关键蛋白，主动促进神经元生长与功能修复，从而提升记忆力与学习能力。 总而言之，经过基因修饰的供体小胶质细胞，既是病理的清除者，也是认知的增强者。这标志着我们对抗大脑衰老的策略，正在从被动的“挽救损伤”，逐渐迈向了主动的重建增强。 [本文的名称是《The evolution of microglia replacement: A new paradigm for CNS disease therapy》，发表于《Cell Stem Cell》期刊，通讯作者是复旦大学上海医学院、脑科学转化研究院彭勃教授。第一作者是复旦大学上海医学院青年研究员饶艳霞博士。本研究自主来源：科技部科技创新2030（2022ZD0204700、2022ZD0207200），国家自然科学基金委面上项目（32170958、32571128、323B2030），中国博士后科学基金会博士后创新人才支持计划（BX20250132），上海市基础研究“探索者”计划（21TQ014）] 声明 -本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。如欲转载本文，请与本公众号联系授权与转载规范。 参考文献 [1]Kwon, H. S., & Koh, S. H. (2020). Neuroinflammation in neurodegenerative disorders: the roles of microglia and astrocytes. Translational neurodegeneration, 9(1), 42. https://doi.org/10.1186/s40035-020-00221-2 [2]. Rao, Y., Bai, Y., Li, X., Du, B., & Peng, B. (2025). The evolution of microglia replacement: A new paradigm for CNS disease therapy. Cell stem cell, 32(12), 1807–1832. https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.10.014 [3]. Stogsdill, J. A., Kim, K., Binan, L., Farhi, S. L., Levin, J. Z., & Arlotta, P. (2022). Pyramidal neuron subtype diversity governs microglia states in the neocortex. Nature, 608(7924), 750–756. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05056-7 [4]. Tsai, A. P., Henze, D. E., Ramirez Lopez, E., Haberberger, J., Dong, C., Lu, N., Atkins, M., Costa, E. K., Farinas, A., Oh, H. S., Moran-Losada, P., Le Guen, Y., Isakova, A., Quake, S. R., & Wyss-Coray, T. (2025). Spatial and single-cell transcriptomics reveal the reorganization of cerebellar microglia with aging. Cell reports, 44(12), 116624. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116624 [5]. Carr, L., Mustafa, S., & Collins-Praino, L. E. (2025). The Hallmarks of Ageing in Microglia. Cellular and molecular neurobiology, 45(1), 45. https://doi.org/10.1007/s10571-025-01564-y [6]. Wang, C., Zong, S., Cui, X., Wang, X., Wu, S., Wang, L., Liu, Y., & Lu, Z. (2023). The effects of microglia-associated neuroinflammation on Alzheimer's disease. Frontiers in immunology, 14, 1117172. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1117172 [7]. Isik, S., Yeman Kiyak, B., Akbayir, R., Seyhali, R., & Arpaci, T. (2023). Microglia Mediated Neuroinflammation in Parkinson's Disease. Cells, 12(7), 1012. https://doi.org/10.3390/cells12071012 [8]. Butterfield, D. A., & Halliwell, B. (2019). Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease. Nature reviews. Neuroscience, 20(3), 148–160. https://doi.org/10.1038/s41583-019-0132-6 [9]. Cideciyan, A. V., Sudharsan, R., Dufour, V. L., Massengill, M. T., Iwabe, S., Swider, M., Lisi, B., Sumaroka, A., Marinho, L. F., Appelbaum, T., Rossmiller, B., Hauswirth, W. W., Jacobson, S. G., Lewin, A. S., Aguirre, G. D., & Beltran, W. A. (2018). Mutation-independent rhodopsin gene therapy by knockdown and replacement with a single AAV vector. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 115(36), E8547–E8556. https://doi.org/10.1073/pnas.1805055115 [10]. Lautrup, S., Sinclair, D. A., Mattson, M. P., & Fang, E. F. (2019). NAD+ in Brain Aging and Neurodegenerative Disorders. Cell metabolism, 30(4), 630–655. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.09.001 [11]. Morrison, J. H., & Baxter, M. G. (2012). The ageing cortical synapse: hallmarks and implications for cognitive decline. Nature reviews. Neuroscience, 13(4), 240–250. https://doi.org/10.1038/nrn3200 [12]. Xu, Z., Rao, Y., Huang, Y., Zhou, T., Feng, R., Xiong, S., Yuan, T. F., Qin, S., Lu, Y., Zhou, X., Li, X., Qin, B., Mao, Y., & Peng, B. (2020). Efficient Strategies for Microglia Replacement in the Central Nervous System. Cell reports, 33(8), 108443. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108443 [13]. Wu, J., Wang, Y., Li, X., Ouyang, P., Cai, Y., He, Y., Zhang, M., Luan, X., Jin, Y., Wang, J., Xiao, Y., Liang, Y., Xie, F., Shu, Y., Hu, J., Chang, C., Jiang, J., Wu, D., Zhao, Y., Liu, T., … Peng, B. (2025). Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science (New York, N.Y.), 389(6756), eadr1015. https://doi.org/10.1126/science.adr1015 [14]. Chen, D., Wang, C., Chen, X., Li, J., Chen, S., Li, Y., Ma, F., Li, T., Zou, M., Li, X., Huang, X., Zhang, Y. W., Zhao, Y., Bu, G., Zheng, H., Chen, X. F., Zhang, J., & Zhong, L. (2025). Brain-wide microglia replacement using a nonconditioning strategy ameliorates pathology in mouse models of neurological disorders. Science translational medicine, 17(796), eads6111. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.ads6111 [15]. Yoo, Y., Neumayer, G., Shibuya, Y., Mader, M. M., & Wernig, M. (2023). A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer's disease. Cell stem cell, 30(8), 1043–1053.e6. https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.07.006 [16]. Chadarevian, J. P., Davtyan, H., Chadarevian, A. L., Nguyen, J., Capocchi, J. K., Le, L., Escobar, A., Chadarevian, T., Mansour, K., Deynega, E., Mgerian, M., Tu, C., Kiani Shabestari, S., Carlen-Jones, W., Eskandari-Sedighi, G., Hasselmann, J., Spitale, R. C., & Blurton-Jones, M. (2025). Harnessing human iPSC-microglia for CNS-wide delivery of disease-modifying proteins. Cell stem cell, 32(6), 914–934.e8. https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.03.009

编辑：阿内沙·贝利